Un microRNA puede controlar el desarrollo de las leucemias causadas por el cromosoma Philadelphia

l desarrollo de los tumores está ligado a la activación de determinados genes de nuestro organismo llamados oncogenes. Cualquier tipo de cáncer muestra un patrón específico de oncogenes activados, en algunos casos por roturas y reordenamientos en nuestros cromosomas. Un caso arquetípico es el del cromosoma Philadelphia, una modificación del cromosoma 22 en el que se ha sustituido su parte terminal (o telomérica) por un fragmento de otro cromosoma diferente, en este caso el cromosoma 9. Este reordenamiento hace que se fusionen dos genes diferentes, BCR y ABL, formando un nuevo gen, conocido como BCR-ABL. Este reordenamiento tiene consecuencias graves en las células, ya que el gen de fusión BCR-ABL presenta una actividad bioquímica muy elevada que con el tiempo provoca leucemia en los pacientes que portan esta alteración.

En los últimos años el estudio de la función de los genes y su relevancia en enfermedades se ha enriquecido enormemente con el descubrimiento de los microRNAs, unos mini-genes que si bien no producen proteínas con las que se estructuran los organismos, generan unas pequeñas moléculas de ARN capaces de regular la mayor parte de los genes de nuestras células. Dependiendo de su función, nos encontramos con microRNAs oncogénicos -que pueden favorecer el desarrollo de los tumores- o microRNAs con una actividad supresora de tumores.

Importantes implicaciones terapéuticas

El estudio dirigido por Marcos Malumbres, del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), demuestra que el microRNA miR-203 tiene una función destacada en las leucemias en aquellas que está presente el cromosoma Philadelphia. En éstas, miR-203 se inactiva mediante mecanismos epigenéticos, lo que es necesario para el crecimiento de los tumores al permitir que se genere suficiente proteína BCR-ABL oncogénica, indispensable para la progresión de estas leucemias. De esta manera los tumores consiguen crecer adecuadamente eliminando de las células el miR-203.

La relevancia de este mecanismo aumenta si se consideran las implicaciones terapéuticas. Dado que los tumores necesitan eliminar este microRNA, los investigadores María José Bueno, Ignacio Pérez de Castro y Marta Gómez de Cedrón examinaron las consecuencias de recuperar miR-203 en las células tumorales. Cuando se recupera este microRNA en los tumores, BCR-ABL desaparece debido a que miR-203 impide la producción de esta proteína oncogénica. Como consecuencia, las células tumorales dejan de proliferar. Como indica Marcos Malumbres "nuestros resultados sugieren que miR-203 funciona como un supresor de tumores y que la recuperación de este microRNA en los tumores puede tener efectos terapéuticos un determinadas leucemias agudas y crónicas".

Actualmente estas leucemias se tratan principalmente con unos agentes quimioterapéuticos que inhiben la actividad bioquímica de BCR-ABL. Sin embargo, frecuentemente el tumor genera mutaciones en la molécula BCR-ABL que la hace resistente a esos tratamientos. Como concluye Marcos Malumbres "las nuevas estrategias terapéuticas que se pueden derivar de estos resultados pueden ser particularmente beneficiosas para los pacientes que son resistentes a los tratamientos actuales con los inhibidores, ya que incluso las formas resistentes de BCR-ABL pueden ser eliminadas por el microRNA".

Este estudio plantea dos nuevas opciones terapéuticas. La primera se basa en la utilización de dos fármacos epigenéticos ya disponibles: 5-alfa-citidina e inhibdores de las histonas de cetilasas. La segunda opción será en el futuro la terapia génica, mediante la inyección directa en sangre de miR-203, lo que permitirá eliminar el gen de fusión BCR-ABL en todas las células tumorales.

Este trabajo ha sido posible gracias a la participación de varios miembros de los laboratorios del Marcos Malumbres (CNIO) y José Fernández-Piqueras (Universidad Autónoma de Madrid), siendo principalmente el resultado de la investigación de la tesis doctoral de María José Bueno. Los resultados de esta investigación se publican hoy en Cancer Cell, la revista con mayor impacto en investigación en Oncología, y se destacan de hecho en la portada del número que se publica hoy por la prestigiosa editorial Cell Press.